Datos clave

Con 216 millones de casos anuales estimados, entre los 3.300 millones de personas en riesgo, la malaria es la principal causa de muerte y enfermedad en todo el mundo, afectando principalmente a los niños menores de 5 años y a mujeres embarazadas. Más del 90% de los casos de enfermedad se localizan en el África subsahariana, donde las condiciones climáticas son favorables para el mosquito vector; sin embargo, continúa causando una considerable morbilidad en Asia y Sudamérica. Los esfuerzos globales para desarrollar mecanismos de control de la enfermedad (facilitar el acceso a un tratamiento efectivo, proporcionar redes de cama tratadas con insecticida, actuar sobre los sitios de reproducción del vector…) han ayudado a reducir la carga en algunas áreas, pero un control sostenido, o su eliminación, es difícil si no se consigue una vacuna efectiva.

Ciclo de vida de la malaria

La malaria es una enfermedad producida por un parásito intracelular que se transmite a través de la picadura del mosquito hembra Anopheles. De las cinco especies de Plasmodium que se conocen capaces de infectar a humanos (P. falciparum, P. vivax, P, ovale, P.malariae y P.knowlesi), P.falciparum causa la mayoría de las infecciones (y muertes). Durante la picadura de un mosquito, los esporozoítos son liberados desde las glándulas salivales del moquito a la piel del hospedador, a través de la cual entran al torrente sanguíneo y circulan hacia el hígado, donde invaden a los hepatocitos y se diferencian. Esto es lo que se conoce como la fase exo-eritrocítica. En este punto, la infección no es clínicamente aparente. Después de aproximadamente una semana, cada célula hepática infectada se rompe, liberando hasta 30.000 merozoítos al torrente sanguíneo, donde invaden a los glóbulos rojos (GR). Aquí, cada parásito se desarrolla, madurando desde quistes hasta trofozoítos para formar esquizontes maduros (cada uno de los cuales contiene 16-20 merozoítos) en un periodo de 44-72 horas (dependiendo de la especie). Eventualmente, los esquizontes se fragmentan para liberar más merozoítos al torrente sanguíneo, donde invaden más GR, comenzado de nuevo el ciclo. Esta es la fase eritrocítica o sanguínea de la infección. Es durante la ruptura de los GR y la liberación de los merozoítos en el torrente sanguíneo cuando se manifiestan los síntomas clínicos de la malaria (fiebre, dolor de cabeza, náuseas). La malaria severa es causada por una ruptura excesiva de GR (que conlleva anemia), inflamación excesiva y acumulación de GR infectados (iGR) en vasos sanguíneos pequeños (causando daño orgánico). Una pequeña proporción de merozoítos se desarrollan a gametocitos masculinos y femeninos que podrán volver al vector. En el intestino del vector ocurre la fertilización, donde el zigoto sufre meiosis y se producen miles de esporozoítos, completando el ciclo.

Respuestas inmune en la fase exo-eritrocítica

La inmunidad natural adquirida en esa fase no es muy efectiva, como se evidencia en las infecciones recurrentes que sufren los residentes de áreas endémicas. Sin embargo, eventualmente se producen anticuerpos (Abs) contra la proteína de superficie más abundante del esporozoíto (la proteína circumsporozoito), que permite atrapar esporozoítos en la piel y reduce la invasión de células hepáticas, inhibiendo su motilidad. Además, las células del hígado infectadas pueden ser destruidas mediante citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, o a través de la acción de células T CD4+ productoras de interferón-γ y T CD8+, células NK y células γδ, que inducen efectores finales como el óxido nítrico. La proteína del circumsporozoito es la base de la primera vacuna frente a malaria en alcanzar la fase 3 en ensayos clínicos (RTS,S, desarrollada por GSK): los datos actuales sugieren que tanto los anticuerpos como las células T CD4+ contribuyen a aproximadamente el 50% de la eficacia de esta vacuna en la prevención de la malaria clínica.

Respuestas inmunes en el estadio sanguíneo

La infección en el estadio sanguíneo se caracteriza por una respuesta proinflamatoria de citocinas que involucra IL-1β, IL-6, IFN-γ, TNF-α e IL-12, lo que incrementa la fagocitosis y destrucción de los iGB por macrófagos. Sin embargo, la excesiva producción de estas citocinas contribuye a la patología de la enfermedad e impiden un correcto control de la inflamación (por IL-10 y TGF-β) una vez que la parasitemia está bajo control. La fagocitosis de los iGR se aumenta por opsonización por Abs citofílicos de unión a antígenos parasitarios. Sin embargo, estos antígenos son altamente polimórficos y sufren una gran variación clonal antigénica, lo que significa que una opsonización efectiva (o prevención de la acumulación de iGR en los vasos sanguíneos) podría desarrollarse únicamente después de muchas y variadas infecciones por malaria. Los antígenos expresados en los merozoítos también son polimórficos pero los Abs contra epítopos conservados o semiconservados pueden inhibir la invasión de los GR por merozoítos. Los anticuerpos de fijación de complemento frente a los gametocitos y antígenos de los gametos puede prevenir el establecimiento de la infección en el mosquito y, por tanto, bloquear la transmisión de malaria

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